Bakgrund immunsuppressiva läkemedel
Immunsuppressiva läkemedel används bl a efter organtransplantationer men också vid andra tillstånd då hämning av immunförsvaret är viktigt för effektiv behandling.
Användandet av immunsuppressiva läkemedel kräver ofta koncentrationsbestämningar då en för låg koncentration kan ge avstötning (rejektion) av ett organtransplantat eller att en sjukdom förvärras (1). För hög koncentration kan å andra sidan leda till svåra biverkningar (infektioner njurskador, hypertoni, hyperlipidemi, hyperglykemi, hjärt-kärlsjukdom och malignitet).
Behovet av immunsuppression varierar mellan olika individer. Yngre individer har ofta ett större behov av immunsuppression jämfört med äldre. Efter en organtransplantation är behovet av immunsuppression störst tidigt postoperativt och minskar sedan successivt. Ibland används flera olika läkemedel för att kunna hålla så låg koncentration i blodet som möjligt. Calcineurinhämmare kan t ex ges tillsammans med TOR Inhibitorer (sirolimus, everolimus), azathioprin, kortisonpreparat eller mykofenolsyra (2).
Det är viktigt att de immunsuppressiva läkemedlen ges regelbundet, helst på samma tider varje dag för att inte risk för avstötning av transplantat eller förvärrat sjukdomstillstånd skall ske (2). LC-MS/MS metoder har större mätområde, är mer specifika och har minskad
imprecision jämfört med de tidigare använda immunologiska analysmetoderna. Dalvärdet, dvs läkemedelskoncentrationen i blodet före nästa dos används oftast som målkoncentration vid behandlingen (1). Läkemedelsdosen justeras efter uppmätt läkemedelskoncentration.
Bakgrund Takrolimus
Takrolimus (tidigare FK 506) är kemiskt en makrolid (isolerad från den japanska svampen Streptomyces tsukubaensis) men används som ett högpotent immunsuppressivt läkemedel. I likhet med cyklosporin är takrolimus en kalcineurininhibitor som verkar genom att hämma det T-cellsmedierade immunförsvaret. På molekylär nivå tycks effekten av takrolimus medieras genom bindning till ett protein (FKBP12) i cytoplasman, vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet mellan FKBP12 och takrolimus binds specifikt och kompetitivt till kalcineurin, vilket leder till en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och hindrar därmed transkriptionen av ett antal lymfokingener.
Takrolimus hämmar därigenom speciellt bildningen av de cytotoxiska lymfocyter, som orsakar avstötning av transplantat.
Takrolimus har hög plasmaproteinbindningsgrad och är starkt bundet till erytrocyter i systemcirkulationen. Förhållandet helblod/plasma är ca 20:1 (6). Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medelhalveringstiden i helblod ca 43 timmar.
Intag av växtbaserade produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) kan ge minskade blodkoncentrationer och minskad effekt av takrolimus (7). Koncentrationerna kan förändras signifikant vid förändrad tarmmotilitet och diarré (kan ge ökade koncentrationer). Förhöjda blodkoncentrationer av Takrolimus kan ge allvarliga biverkningar såsom njurskador, nervskador, hypertoni mm. Vid byte från ciklosporin till takrolimus eller tvärtom mäts ibland serumkoncentrationen av bägge preparaten parallellt och dagligen tills det läkemedel man sätter ut nått subterapeutiska nivåer. Doseringen av Takrolimus baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av övervakning av blodkoncentrationer.
Kontrollfrekvensen för koncentrationsbestämning bestäms av det kliniska behovet. På grund av takrolimus farmakokinetiska egenskaper tar det ca 3 dagar att uppnå nya steady state-koncentrationer efter dosjustering (7). Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad litteratur med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de använda analysmetoderna pga stor variation mellan olika metoder i bruk.
Målkoncentrationer takrolimus: Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den tidiga postoperativa perioden. Vid oral dosering bör dalvärdena mätas ca 12 timmar efter senaste dos, alldeles före nästa dos (7). Dalvärdena för blodkoncentrationerna bör kontrolleras ungefär två gånger per vecka direkt efter transplantationen och därefter regelbundet vid underhållsbehandling. Dalvärdena i blod för takrolimus bör också övervakas efter förändring av dosnivån, vid ändring av immunsuppressiv behandling och vid samtidigt bruk av andra substanser som kan tänkas påverka takrolimuskoncentrationerna i helblod. Eftersom Takrolimus är ett läkemedel med lågt clearance kan det ta flera dagar innan förändringar i blodnivåer är märkbara. Man bör därför vänta i 3 -5 dagar mellan dosförändringar och koncentrationsprover (7).
Terapeutiskt intervall är individuellt för varje patient. Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom intervallen 5-20 µg/L hos levertransplantationspatienter och 10-20 µg/L hos njur- och hjärttransplantationspatienter under perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid underhållsbehandling har koncentrationerna vanligen varit inom intervallet 5 - 15 µg/L hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter (6).
Bedömning
Se även Medicinsk bakgrund. Rekommenderat terapeutiskt intervall varierar starkt beroende på vad för organ som transplanterats och hur lång tid som gått efter transplantationen liksom för immunologiska sjukdomar eller kombinationsterapi. Gränserna för terapeutisk effekt resp. toxicitet är ännu inte säkert fastställda.
Referenser
1. The Role of Therapeutic Drug Monitoring in Individualizing Immunosuppressive Drug Therapy: Recent Developments, Oellerich M et al, Ther Drug Monit 2006;28:720-725
2. Janus info stockholms läns landsting. Medicinska njursjukdomar.
6. Prograf®
7. Läkemedelsverket, läkemedelsfakta, Prograf
Sammanställt av Martin Carlsson, 10-03-24