Terapiresistens mot tyrosinkinashämmare (TKI) uppstår förr eller senare, oftast inom ett år från behandlingsstart. Den vanligaste resistens-mekanismen är uppkomst av en ny mutation men även andra mekanismer såsom omvandling till storcellig lungcancer (LCC) eller aktivering av alternativa signalvägar kan förekomma. Vid tumör-progression av TKI-behandling bör rebiopsering av tumörvävnad alternativt plasmaprov och förnyad mutationsanalys utföras för att leta efter specifika resistens-mutationer.
Vid behandling med EGFR-TKI är den vanligaste resistensmutationen EGFR p.T790M (50-60%). I dessa fall rekommenderas tredje generationens EGFR-TKI, som t ex osimertinib (Tagrisso).
Resistensmekanismerna vid ALK/ROS1-TKI behandling är mer komplexa och ett flertal olika resistensmutationer i ALK- respektive ROS1-genen kan uppstå. Befintliga preparat har olika profil vad gäller aktivitet vid olika resistensmutationer så val av läkemedel vid behandlingsskifte är beroende av vilken mutation som uppstår.